當某些基因出現缺憾-阿爾茲海默症研究有哪些新突破- ApoE4

當某些基因出現缺憾-阿爾茲海默症研究有哪些新突破- ApoE4

一篇新研究發佈在《自然醫學》（Nature Medicine）雜誌上，科學家們證實了一個針對阿爾茲海默症（AD）的結論——當載脂蛋白E的基因出了bug，你就有很大風險會得阿爾茲海默症，有五分之一的阿爾茲海默症患者，是由遺傳因素引起的。

這項新研究主要針對ApoE4。以前的研究就發現，ApoE4是與阿爾茲海默症高度關聯的危險基因，但一直未能證實他們的因果關係。ApoE是指載脂蛋白E，它將膽固醇輸送到全身和大腦，被認為在沉積或清除粘性β澱粉樣斑塊方面，發揮著作用，而粘性β澱粉樣斑塊，是阿爾茲海默症的標誌之一。

一個人可以攜帶三種類型的ApoE基因。一種名為ApoE2的蛋白，被認為可以預防阿爾茲海默症的發展，ApoE3被認為具有中性的疾病風險，而ApoE4幾乎是一顆“定時炸彈”。

如果你帶有一個ApoE4的基因（從父母中的一位繼承而來），這將會使你的阿爾茲海默症發病率增加30%。如果你同時有兩個ApoE4基因（從父母雙親身上同時繼承到兩個這樣的基因），這會令發病率升高到50%以上（不同研究的論文中得出其發病率為50%~90%）。而在沒有ApoE4基因的人群裡發病率較低，只有9%。

阿爾茲海默症一直是人類有待攻克的重要疾病，至今還沒有弄明白它的發病機制到底是什麼，直到去年才有藥物上市，但療效也相對有限。分子生物學和神經科學在20世紀之後取得了一波又一波的突破性進展，生物學家已基本厘清了高度複雜的癌症發病機制，並找到了許多阻止癌症惡化的方法。而在神經與腦科學方面，根據與思維和情感相關的腦化學/腦電反應過程及其特點，已經發明了雖不完美但有效的藥物，用於治療抑鬱症、精神分裂症、焦慮症和雙向情感障礙等。

儘管這些藥物還有待深入研究和改進，但在應對這些疾病的過程中，我們至少知道研究方向是否正確，而阿爾茲海默症則完全不是這樣的。儘管我們有一些對發病機制的研究結果，但它們都還屬於假說，未被證實，並且當製藥公司以這些假說為基礎研製新藥時，絕大多數結果都令人沮喪。

今天這篇文章，我們就來介紹一下這篇新研究的結果，它可能會擴大治療方法（包括基因療法）的範圍，影響臨床試驗的設計。並且在這篇文章中，還會梳理一下醫學界目前對阿爾茲海默症的研究，到了哪一步？至今有哪些藥物突破？最後我們列出一位專業醫生給出的應對建議，希望大家可以更瞭解阿爾茲海默症，並對生活中患有這種可怕疾病（不同階段）的朋友，予以盡可能的關懷與幫助。

這次有什麼新發現？

這次有什麼新發現？

在上文中，我們介紹了ApoE4與粘性β澱粉樣斑塊之間的關係，在這次的新研究中，來自西班牙和美國的科研人員，就是在臨床研究中（近3300個大腦資料，以及來自1萬名臨床試驗參與者的資料），將擁有兩個ApoE4基因的人，與擁有其他形式ApoE基因的人進行了比較。

研究發現，擁有兩個ApoE4基因的人，不僅更有可能發生導致阿爾茲海默症的生物學變化，而且他們幾乎可以確定診斷：這種有兩個ApoE4基因的案例，在82歲時出現阿爾茲海默症的生物學症狀的幾率高達95%。

但並不是所有出現這種生物學症狀的人（在大腦中形成粘性β澱粉樣斑塊），都一定會導致阿爾茲海默症。在極少數情況下，ApoE4基因攜帶者的大腦中會出現大量粘性β澱粉樣斑塊，但卻不會出現症狀，這可能是因為其他遺傳或環境因素保護了大腦，但具體是什麼原因，還有待探索。

此外，當有兩個ApoE4基因的人出現症狀時，往往出現的時間更早，平均而言會早出現10年（65歲左右）就患上阿爾茲海默症。

基於這些結果，該研究的主要作者巴賽隆納 Santa Creu i Sant Pau 醫院神經內科記憶組主任胡安-福爾特亞（Juan Fortea）博士與其合著者認為：擁有兩個ApoE4基因，應被視為阿爾茲海默症的一種遺傳形式，而不僅僅是一個風險因素，因為擁有兩個 ApoE4基因，確實推動了疾病的進程。

阿爾茲海默症的發病機制非常複雜，至今我們還沒有真正證實其原因。面對這個疾病，好像大自然用人們無法看見的墨水書寫了“規則”，但當我們真正開始研究之後，這些“規則”又被重新塗改了。

最早，研究人員在實驗室的老鼠身上，看到了似乎非常確鑿的證據，矛頭指向一種叫β-澱粉樣蛋白堆積所生成的斑塊，這種黏性蛋白斑塊最終導致突觸被損害，進而引發阿爾茲海默症。多年以來，國際一流醫學雜誌上發表了大量這方面的研究論文，全球醫學機構與新藥研發公司也積極籌款用於這類研究。

但當製藥公司嘗試以“澱粉樣蛋白理論”為基礎研製新藥時，結果卻令人費解而沮喪。臨床實驗中，人腦並沒有像“規則”所闡述的那樣，對這些藥物產生反應。而且如果只是這些藥物應有的功能失效，那倒可以理解，但事實並非如此。在很多情況下，這些實驗性藥物都基本達到了研究者的初衷，似乎是符合“規則”的，但患者的病情不但沒有好轉，反而有時候會出現不可思議地惡化，這就好像火箭發射一切都按設計執行，但卻在發射前夕突然爆炸了一樣。

目前，醫學界對於阿爾茲海默症的發病機制，主要有3種主流假說，依據信號通路上下游順序，它們分別是：

第一，澱粉樣蛋白級聯假說：這個假說認為β類澱粉樣蛋白（Aβ）在腦內沉積，是致病的核心環節，可引發一系列病理過程，並且進一步促進Aβ沉積，從而形成一種惡性放大反應。

目前來看，幾款重要藥物，例如渤健的Aducanumab、lecanemab和禮來的Donanemab，都是靶向Aβ澱粉樣蛋白的AD藥物，為Aβ假說提供堅定支撐。

第二，Tau蛋白磷酸化假說。這個假說認為，病理狀態下，患者腦內Tau蛋白過度或異常磷酸化，使其喪失促微管組裝的生物學活性，微管解聚、軸突運轉出現障礙，進而引起神經細胞的凋亡，導致阿爾茲海默症發生。Tau蛋白的磷酸化與AD患者病程中認知功能缺失密切相關。

第三，膽鹼能假說。該假說認為阿爾茲海默症的產生，是由於患者腦內的神經遞質存在缺陷，導致膽鹼能神經元受到損傷。乙醯膽鹼酯酶(AChE)和乙醯膽鹼轉移酶(ChAT)的活性下降是乙醯膽鹼(Ach)濃度下降、膽鹼能活性下降的主要原因。

如果從患者數量角度來說，根據《The China Alzheimer Report 2022》的資料，目前中國60歲以上癡呆症患者約為1507萬人，其中阿爾茲海默症（AD）患者約為983萬人，血管性癡呆（VD）患者392萬，其他癡呆132萬患者，阿爾茲海默症是老年癡呆最主要形式。同時老齡化加劇使得AD成為突出的社會問題，到2030年，我國AD患者人數將突破2000萬人，他們都非常需要有效的藥物。

當然，除了ApoE4之外，還有一些與阿爾茲海默症更強關聯的基因被人類發現，比如PSEN基因等等，有些甚至會99%-100%導致阿爾茲海默症。不過可以松一口氣的是，這些基因在人群中的表達量非常低，基本上處於1%以下甚至更低。

一些醫生給出的專業建議

由於醫學界還沒有研發出可靠的治療手段，所以在最後，我們想奉上一份由專業醫生寫的應對AD的策略指南，作者Dr. Marc E. Agronin是一名老年精神病學家，也是Frank C. and Lynn Scaduto Mind Institute at Miami Jewish Health的首席醫療官，這篇文章刊登在華爾街日報上。當然，以下只是一些應對策略，而非治療方法，具有一定的主觀性，僅供參考。

預防是關鍵：你需要瞭解隨著年齡增長，會產生的導致腦損傷的風險，尤其是高血壓、糖尿病、抑鬱症、吸煙、過量飲酒、聽力損失、肥胖、久坐不動的生活方式、社會隔離、一些危險活動造成的腦損傷、對衰老的消極態度等等。儘快解決這些問題，並結合有益大腦的健康生活方式，可以降低風險並改善健康狀況。

關注一些相關指標：隨著年齡的增長，需要將短期記憶能力、尋詞能力和其他大腦能力視為認知方面的重要指標，就像血壓這樣的指標一樣，需要定期測量和監測。雖然這些能力隨著年齡的增長而發生變化是正常的，但它們也可能反映出壓力、睡眠、焦慮、抑鬱、藥物因素等方面的問題，而這些問題都是可以扭轉的。如果這些變化持續存在並不斷加劇，則可能是阿爾茲海默症的先兆。

及時看醫生：阿爾茲海默症非常複雜，即使我們掌握了所有指標，診斷也可能難以捉摸。不要忽視早期症狀，也不要等到症狀嚴重到無法忽視時才去就醫。要積極主動，一有認知改變的跡象就去尋求幫助，比如老年精神科醫生或神經科醫生，進行全面評估。

積極應對：保持腦部活躍，想方設法享受生活。你不需要放棄任何生活，除非這會造成風險。很多病人在治療後依然會繼續旅行、與朋友和家人交往，並從事他們一直喜歡的興趣愛好，但會稍作調整。

積極樂觀：雖然當面對阿爾茲海默症時，可能很難做到積極樂觀。但根據科學研究，擁有良好的心態、自信心和目標感，對於降低阿爾茲海默症的患病風險，和改善確診後的健康狀況大有裨益。護理人員可以通過提供同理心和鼓勵正常感來幫助改善態度。專注於自己能做的事情，而不是屈服於自己不能做的事情。

歸根結底，我們都走過了同樣的大腦衰老之路，都會帶來神經認知的變化，包括記憶力衰退和認知能力下降等等挑戰。對於那些面臨阿爾茲海默症的患者來說，我們的認知和治療方法已經遠遠超過了幾年前的水準，並且科學有望在未來幾年為我們帶來更多進步，保持樂觀。