港大幹細胞及老化研究 發現抗衰老啟動機制 治療早老症及衰老相關退化病現曙光
2012年12月20日
香港大學李嘉誠醫學院生物化學系研究人員於2005年發現核纖層蛋白Lamin A基因變異可損壞DNA修復功能，而令基因組變得不穩定，導致早老症。經過六年努力，研究人員進一步解構抗衰老啟動機制，發現Lamin A這種人體蛋白質能有效刺激長壽基因SIRT1，令幹細胞自我保護、自我更新。港大研究人員還發現葡萄皮層的物質「白藜蘆醇」可以通過Lamin A有效刺激SIRT1以延緩衰老，相信這些新發現可以發展成早老症及抗衰老療法，為未來香港人口老化所帶來的問題提供治療良方。此項突破性研究剛發表於最新一期國際權威學術期刊 -《細胞代謝》(Cell Metabolism)中。
是項研究耗時六年，由香港大學李嘉誠醫學院生物化學系副教授周中軍博士領導，由助理教授（研究）劉寶華博士等完成。周中軍博士指出：「我們利用兒童早老症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS）的小鼠模型，首次證明增加幹細胞數量、活化幹細胞功能可以改善健康，並延長壽命。由於正常衰老與HGPS早老症有著類似的分子機理，因此本項研究對於延緩衰老、預防及治療與衰老相關的退化症具有重要意義，並對香港這個全球最長壽地區的人口老化問題帶來重要啟示。」
HGPS早老症為研究正常人類衰老的理想模型
早於2005年，港大同一研究小組已利用小鼠模型研究HGPS，並發現HGPS患者是由於DNA損傷修復異常，增加了基因組不穩定性。HGPS患者出生時正常，但是在半年之內他們就出現過早老化的症狀，如生長發育遲緩、身材矮小、皮下脂肪組織減少、脫髮、關節僵硬和骨質疏鬆。病人平均壽命為13歲，90%以上的患者因為冠狀動脈和腦血管硬化死亡。HGPS由LMNA基因突變導致而成。由於LMNA基因產生異變，導致人體蛋白質Lamin A亦出現異變，遂形成早老素（Progerin），從而加速衰老進程。
人類正常衰老過程中也存在早老素累積的情況，這種累積在某些組織中與年齡成正比，說明正常衰老與HGPS早老可能有共同的分子機制。不同之處在於早老症患者體內的早老素顯著高於正常人。正常衰老過程是緩慢漸進的，與各種組織器官的退化性病變及正常生理功能的減退同步進行，這使相應機理研究異常困難。因此，HGPS早老症提供了一個理想的研究正常人類衰老的疾病模型。
是次研究：幹細胞對衰老的影響
研究人員今次集中研究幹細胞以及一種名為SIRT1的長壽基因對HGPS的影響。SIRT1長壽基因已被證明與許多不同的退化性疾病有關。雖然大量的研究表明幹細胞在衰老過程中減少，但是二者的先後、因果關係至今仍不清楚。是次研究發現，在衰老表徵出現前，HGPS早老小鼠中的幹細胞數量已經下降。另外，早老素的堆積影響了這種長壽基因SIRT1的正確定位，造成其活性顯著下降。研究人員還發現，SIRT1能被人體正常的核纖層蛋白Lamin A結合及活化，顯示Lamin A是SIRT1的內源啟動劑。因此SIRT1啟動劑在治療這些疾病有很大的潛力。
白藜蘆醇透過Lamin A活化長壽基因SIRT1
研究人員進一步測試了一種在葡萄皮層的物質—「白藜蘆醇」對幹細胞和早老的影響，結果令人非常興奮。「白藜蘆醇」一直被指有抗衰老作用，是次研究證實「白藜蘆醇」促進幹細胞的自我複製，但對分化的體細胞卻沒有明顯的效果，亦未能直接活化SIRT1。研究人員在早老小鼠的身上發現他們進食「白藜蘆醇」後，SIRT1與Lamin A的相互作用加強，從而提高SIRT1的活性，增加幹細胞數量，顯著延緩了衰老症狀的出現，小鼠健康狀況因而得以改善，其壽命更延長了30％。這些結果將推動未來針對SIRT1活性的HGPS早老症治療，並為衰老相關退化性疾病提供新的治療策略。
研究表明，以幹細胞為靶點的治療可能會對HGPS及各種衰老相關疾病產生影響。是次研究發現了長壽基因SIRT1的啟動機制，提示促進幹細胞自我複製，有助於延緩衰老相關的退化性疾病並延長健康壽命。這對於正面臨人口老化威脅的香港社會將產生深遠的影響。
以幹細胞為靶點的治療策略不僅會讓我們享受更健康的老年生活，還會大大降低醫療成本。此外，針對核纖層蛋白Lamin A和SIRT1之間的相互作用，我們可以開發新的藥物，保護我們的幹細胞，以防止和治療退化性疾病，保持良好的健康狀況和延長壽命。
有關研究小組及未來研究方向
研究小組來自香港大學李嘉誠醫學院生物化學系，由周中軍博士領導，其他研究人員包括劉寶華博士、Shrestha Ghosh、楊熙、王子梅等及研究生。他們目前正在尋找啟動SIRT1的新小分子藥物，旨在通過改善幹細胞自我更新來治療與衰老有關的退化性疾病（如骨質疏鬆症，心血管疾病和神經系統疾病）。
（左起）香港大學李嘉誠醫學院生物化學系助理教授（研究）劉寶華博士及香港大學李嘉誠醫學院生物化學系副教授周中軍博士
周中軍博士領導的團隊發現白藜蘆醇可以加強長壽基因SIRT1及人體蛋白質Lamin A的相互作用，從而修復幹細胞，以延緩衰老的狀況。
劉寶華博士指早老症及正常小鼠在服食白藜蘆醇後均改善了衰老情況。
